Au trecut doi ani de cand manieratul Peter Parker (Tobey Maguire) a parasit-o pe iubita lui, Mary Jane Watson (Kirsten Dunst) si s-a hotarat sa porneasca pe calea responsabilitatii ca Omul Paianjen. Peter trebuie sa se confrunte cu noi provocari, pe masura ce incearca sa faca fata "darului si blestemului" puterilor sale, echilibrand dubla sa identitate ca super eroul evaziv Omul Paianjen si viata de student. Cele mai dragi relatii ale lui Peter sunt acum in pericol de a fi distruse din cauza confruntarii cu puternicul personaj negativ multitentacular, Doctor Octopus, alias "Doc Ock" (Alfred Molina).